探討乳酸脫氫酶對癌細胞糖酵解、三羧酸循環和氧化磷酸化的調控機制及其影響

Conceitos essenciais

乳酸脫氫酶的抑制通過動力學和熱力學機制調控糖酵解、三羧酸循環和氧化磷酸化,從而影響癌細胞的能量代謝。

Resumo

本研究探討了乳酸脫氫酶(LDH)對癌細胞代謝的調控機制。研究發現:

1. 單獨敲除LDHA或LDHB對糖酵解、三羧酸循環和氧化磷酸化的影響很小,但LDH抑制劑GNE-140可顯著抑制這些過程。

2. LDH抑制導致細胞內游離NADH濃度增加、游離NAD+濃度降低,降低的NAD+濃度抑制了GAPDH活性,破壞了糖酵解中間體的平衡,進而改變了磷酸果糖激酶1(PFK1)、磷酸甘油酸變位酶(PGAM)等酶催化反應的熱力學狀態,使其更有利於逆向反應,從而抑制糖酵解。

3. LDH抑制不僅抑制糖酵解,也抑制三羧酸循環和氧化磷酸化,主要是通過減少葡萄糖和谷氨酰胺碳進入三羧酸循環,以及減少三羧酸循環中間體的流失。

4. 在缺氧條件下,LDH抑制對糖酵解、能量代謝和氧化還原狀態的影響更加顯著,導致能量危機和細胞死亡。

綜上所述,本研究揭示了LDH對糖酵解、三羧酸循環和氧化磷酸化的精細調控機制,涉及酶動力學和熱力學的動態平衡,為理解代謝調控提供了新的視角。

Estatísticas

糖酵解中間體濃度的變化表明,LDH抑制導致GAPDH活性受到抑制。
LDH抑制後,細胞內游離NADH/NAD+比值顯著增加。
LDH抑制後,三羧酸循環中間體的13C標記模式發生變化,表明葡萄糖和谷氨酰胺碳進入三羧酸循環的通量降低。
LDH抑制後,細胞ATP、ADP、AMP濃度顯著降低,NAD+、NADH、NADP+、NADPH濃度也顯著降低。

Citações

"LDH抑制導致細胞內游離NADH濃度增加、游離NAD+濃度降低,降低的NAD+濃度抑制了GAPDH活性,破壞了糖酵解中間體的平衡。"
"LDH抑制不僅抑制糖酵解,也抑制三羧酸循環和氧化磷酸化,主要是通過減少葡萄糖和谷氨酰胺碳進入三羧酸循環,以及減少三羧酸循環中間體的流失。"
"在缺氧條件下,LDH抑制對糖酵解、能量代謝和氧化還原狀態的影響更加顯著,導致能量危機和細胞死亡。"

Principais Insights Extraídos De

Elucidating the kinetic and thermodynamic insight into regulation of glycolysis by lactate dehydrogenase and its impact on tricarboxylic acid cycle and oxidative phosphorylation in cancer cells

by Zeng,S., Wan... às www.biorxiv.org 06-27-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.06.26.600909v1

Perguntas Mais Profundas

LDH抑制對細胞代謝的影響是否因細胞類型而有所不同?

LDH（乳酸脫氫酶）抑制對細胞代謝的影響確實因細胞類型而異。根據研究，LDH的不同亞型（如LDHA和LDHB）在不同細胞類型中的表達和活性存在顯著差異。例如，在HeLa細胞中，LDHA的抑制對於抑制糖解作用和氧化磷酸化（OXPHOS）的影響較為明顯，而在4T1乳腺癌細胞中，LDHA和LDHB對GNE-140的敏感性相似，導致LDH抑制的效果在這些細胞中表現出不同的模式。這表明，細胞類型的不同會影響LDH的活性及其在代謝調控中的角色，進而影響細胞的能量代謝和生存能力。因此，針對不同癌細胞類型的LDH抑制策略需要考慮這些細胞的特異性。

LDH抑制除了影響能量代謝,是否還會影響其他細胞功能?

LDH抑制不僅影響能量代謝，還會對其他細胞功能產生深遠的影響。研究顯示，LDH的抑制會導致細胞內NADH/NAD+比率的改變，這會影響細胞的氧化還原狀態，進而影響細胞的增殖和凋亡。特別是在缺氧環境下，LDH抑制會引發能量危機和紅氧平衡失調，導致癌細胞死亡。此外，LDH的抑制還可能影響細胞的代謝途徑，如氨基酸合成和脂質代謝，這些都與細胞的生長、分化和存活密切相關。因此，LDH的抑制不僅是能量代謝的調控，還涉及到細胞的多種生理功能。

如何利用LDH調控代謝的機制設計更有效的抗癌治療策略?

利用LDH調控代謝的機制設計抗癌治療策略，可以從以下幾個方面入手：

靶向LDH抑制劑的開發：根據LDH在不同癌細胞類型中的表達特徵，開發針對特定LDH亞型的抑制劑，如GNE-140，並評估其在不同細胞類型中的療效，以提高治療的選擇性和有效性。

結合代謝重編程：考慮到LDH抑制會導致能量代謝的改變，將LDH抑制與其他代謝調控劑結合使用，可能會增強抗癌效果。例如，結合使用LDH抑制劑和促進氧化磷酸化的藥物，可能會進一步抑制癌細胞的生長。

個性化治療：根據患者的腫瘤特徵和代謝狀態，制定個性化的治療方案，選擇合適的LDH抑制劑和輔助療法，以提高治療的成功率。

監測代謝指標：在治療過程中，通過監測細胞內的NADH/NAD+比率和其他代謝指標，評估LDH抑制的效果，並根據反應調整治療策略。

通過這些策略，可以更有效地利用LDH在癌細胞代謝中的關鍵角色，設計出更具針對性的抗癌治療方案。